投注

脑卒中是我国目前成人致死、致残的首要原因，其中缺血性脑卒中约占80%，每年死亡人数超过200万，该数据在随之而来的老龄化社会将进一步攀升，这无疑会给我国带来严重医疗及社会负担，防治任务很重。

缺血性卒中是我国神经科临床常见病。随着经济的发展，人们的物质生活水平也不断改善，传统“三高”（高血压、高血脂、高血糖）和新“三高”（高尿酸、高同型半胱氨酸、高体重）及其他危险因素控制欠佳，脑卒中发病率呈现不断上升及年轻化趋势，其高致残率、致死率严重危害患者的生存质量以及生命安全，在我国的防治形势严峻，造成极大的家庭和社会负担。现代医学对于缺血性卒中恢复期的治疗已有系统的治疗方案，在控制中风危险因素、降低复发率及病死率方面取得重大意义，但不可否认的是，在改善神经功能缺损症状方面疗效并不显著。

缺血性卒中急性期起病迅速，病情变化快，虽经有效诊治后死亡率明显降低，但仍会伴有不同程度神经功能缺损症状，且发展至恢复期后，神经功能缺损症状表现更加显著，病情迁延难愈，严重影响患者的生活质量，增加经济负担，因此，恢复期成为缺血性卒中患者神经功能恢复的关键时期。目前，现代医学应用抗血小板聚集、抗凝、溶栓、降脂稳斑、营养神经等药物在控制中风危险因素方面取得了明显效果，但所用药物副作用对肝肾功能影响较大，抗凝、抗血小板等治疗也伴有造成出血性损伤的风险，并且在改善神经功能缺损症状方面疗效欠佳。中医药作为中华文化的瑰宝，对于中风的治疗早已有之，随着众医家结合自身行医经验及个人对该病的理解，中风的病因病机及治疗方法日趋完善，且中药有着副作用小、可随症加减的优势，故中医药在缺血性卒中恢复期的治疗及康复中有巨大潜力。因此，探求缺血性卒中恢复期的中西医结合治疗、康复以及防复发新方案，发挥中医药优势尤为关键。

中医对于缺血性卒中的认识历史悠久，经过多年演变及研究的不断深入，形成其独特的临床优势，因其整体观念及辨证论治的特点对于患者的个体化治疗具有独特价值，且众多临床研究表明中医药的运用对于缺血性中风的防治疗效明显。完善缺血性卒中恢复期的治疗方案，促进患者神经功能恢复，改善生存质量，发挥中医药的作用意义重大。正是这个背景下，投注 药业有限公司开展了灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中（中风中经络）恢复期（瘀血阻络证）的临床疗效和安全性上市后再评价临床试验，为灯盏花素滴丸临床应用提供新的、更有力的高质量证据。

一、中医理论对瘀血致病的阐述

缺血性卒中属于中医“中风”、“偏枯”范畴，对其相关记载最早可追溯至《黄帝内经》，其对中风病相关特点进行了描述。该病发病机制复杂，涉及风、火、痰、气、血、虚等多种病理因素。基于医学认知的不断深入，大多数医家认为中风发病的复杂之处在于多种致病因素常夹杂相兼为病，而“血”被认为是中风发病及病情演变的核心，风邪、气虚、痰浊等病理因素均会影响“血”在脉中的运行，导致血溢脉外或血凝成“瘀”、阻滞脉络，引起中风。瘀血可以导致风气内动的理论，最早记载于《黄帝内经 素问·调经论》：“血之与并走于上，则为大厥，厥则暴死，气复反则生，不反则死”。这是血随气逆，瘀积于上所致风气内动的描述。此后历代医家对瘀血导致中风均有不同的认识，如刘河间曰“人卒中，则气血不通而偏枯”，认为中风多与气血运行不畅有关。元代朱丹溪也认为中风证多因“死血”、“瘀血”所致：“半身不遂，大率多痰，在左属死血、瘀血，在右属痰有热”。明清时期瘀血生风理论得以进一步丰富和发展，此间有楼英、王清任、唐容川等多名医家贡献尤大。明代楼英于《医学纲目》中记载“中风皆因脉道不利，血气闭塞也”。清代王清任于《医林改错》记载“中风半身不遂，偏身麻木是由气虚血瘀而成”，唐容川《血证论》载“血与气本不相离，内有瘀血，故气不通……上扰清窍，则头晕目眩作矣”，进一步丰富了瘀血生风的理论。现代医家吴以岭院士及其团队从脉络学说出发，认为脉络瘀阻是导致中风的关键环节。各种原因可能引起络气的郁滞或虚滞，导致血运不畅或津液交换失常，津液凝结为痰，血液滞留形成瘀血，损伤形体造成脉道狭窄，瘀阻脉络，从而导致血液不能正常循环，最终引起中风的发生。刘昭纯教授认为瘀血与风邪，常相伴而生，相互为病。瘀血久而化热，内生风邪。风火之邪引动血脉，灼破血络，血溢脉外而成离经之血，导致瘀血。瘀血阻滞经脉，筋脉失于濡养，发为内风。如此种种，皆是瘀血生风的病机转化。刘昭纯教授认为中风病恢复期病机以“瘀血生风”为主，大多表现为瘀血阻络，筋脉失于濡养，髓海空虚，基于此理论，创立活血熄风法，即运用活血化瘀治疗内风病证的方法，为治疗因瘀血导致的内风病症奠定了临床基础。由此可见，虽然风、火、痰、气、血、虚等病理因素皆可导致中风病的发生，但在中风的发展转归过程中，血瘀为关键病机，而瘀血既是引起中风发病的因素，也是其病理产物。

二、活血化瘀法为缺血性卒中的基础治法

中医活血化瘀法为针对血瘀证而设，其形成历史悠久。《黄帝内经》中虽无瘀血一词，但其记载“血气不和，乃百病变化而生”、“寒独留而血凝泣，凝则脉不通”，“血实者宜决之”、“疏其血气，令其调达，而致和平”等，指出了瘀血产生的原因及瘀血导致的症状，并提倡以疏决通导为主的治疗原则，可以认为是活血化瘀法理论的雏形。张仲景在《金匮要略》中首次提出了“瘀血”、“中风”的病名，并创立桃核承气汤、大黄蟅虫丸、鳖甲煎丸等多首活血化瘀方，开后世血瘀证及活血化瘀治法之先河。宋元时期，血瘀理论不断丰富和发展，活血化瘀法的应用也得到推广，宋代《太平惠民和剂局方》所载小活络丹是从瘀治疗中风后肢体失用的典型方剂，元代朱丹溪在《丹溪心法·论中风》中指出“治风之法，初得之即当顺气，及日久即当活血，此万古不易之理”。清代唐容川在《血证论》提出“凡系离经之血，与荣养周身之血己睽绝而不合”的瘀血形成机理，并阐明“凡血证总以祛瘀为要”的治疗方法，至此血瘀证理论和活血化瘀法的应用得到广泛认可。近代医家张锡纯，以中医为基础，参考西医相关理论提出“化脑中瘀血，以流通血脉”，强调通过促进血液循环、消散脑中瘀血，指导中风病的治疗。现代医家陈可冀院士等认为在缺血性中风的发展转归中，“瘀血阻滞”为主要矛盾，强调将“活血化瘀”作为治疗的主攻方向。基于一系列现代临床研究表明，对于缺血性卒中恢复期的治疗，将活血化瘀法与早期辨证相结合，能有效改善患者神经功能缺损症状，降低病残病死率。并有研究表明，活血化瘀类药物具有改善脑部供血、抑制神经细胞凋亡、减轻炎症反应、减少缺血再灌注损伤以及抗血小板聚集等作用，辨证运用活血化瘀类有利于缓解病情，提高生存质量。周霞教授结合古代医家对中风病的病因病机以及多年行医经验，认为血瘀为缺血性中风恢复期的首要证候要素，在临床上治疗缺血性卒中恢复期患者时，常运用川芎、桃仁、丹参、当归等活血化瘀类中药，与滋阴、化痰等法配伍，疗效显著。

综上，活血化瘀法为中风病治疗的基础治法，但因中风的病因病机复杂，血瘀证在不同体质中表现具有差异性，证候类型存在标本虚实的区别，故在临床实践中应以合理应用活血化瘀法为前提，辨证配伍相应治疗方法，实现综合性治疗。

三、灯盏花素的活血化瘀作用

灯盏花，又名灯盏细辛，系菊科植物短葶飞蓬Erigeronbreviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.的干燥全草，主要产于我国云南、广西、贵州等西南地区。灯盏花首载于《滇南本草》，其辛、微苦，温，归心、肝经，功效活血通络止痛，祛风散寒，可用于中风偏瘫，胸痹心痛，头痛，牙痛等的治疗，被后世称为“滇南药贤”。

灯盏花化学成分主要有黄酮类、咖啡酸脂及挥发油等十多种化合物，其中灯盏花素等黄酮类成分是对心脑血管疾病发挥治疗作用的基础。前期研究表明，灯盏花素具有抗血小板聚集、增加血流量、改善微循环、扩张血管、降低血液粘滞度、抗脂质氧化等药理作用。在心血管系统方面，灯盏花素能抑制心肌细胞凋亡，减少再灌注损伤，其机制或与通过调低缺血-再灌注心肌细胞凋亡抑制基因Caspase-3mRNA的表达有关；吕英俊等探究灯盏花素对大鼠急性心肌梗死（AMI）后心功能及氧化应激、炎症反应的关系，结果发现，灯盏花素能有效提高AMI大鼠心肌组织超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性并降低丙二醛（MDA）含量，从而抑制氧化应激反应，并能够降低AMI大鼠心肌组织炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）含量抑制炎症反应。陈晨等通过研究灯盏花素对自发性高血压大鼠（SHR）血管影响发现，灯盏花乙素可在一定程度调节血管的舒张及收缩反应，为应用灯盏花素调节血压提供了一定药理依据。在神经系统方面，唐钧等发现灯盏花素可上调缺血性脑卒中大鼠损伤侧皮层中Nrf2/HO-1信号通路的表达，改善脑内的氧化损伤，或与降低损伤侧皮层中氧自由基代谢产物MDA水平及升高抗自由基的超氧歧化酶（SOD）水平相关。王少华等研究表明灯盏花素可显著改善慢性脑缺血（CCI）大鼠的认知功能，减轻缺血神经元的病理性损伤，其机制可能与抑制脑组织NLRP3炎症小体活化与细胞焦亡途径有关。随着医学进步与发展，现代医家对于灯盏花及其活性成分提取物已应用于包括心脑血管相关疾病、妇科、内分泌、脾胃科等相关疾病的治疗。

综上，灯盏花疗效确切，应用范围广泛，使用灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中具有理论基础和实践价值。

四、临床试验血清学观测指标选择的理由和依据

（一）血同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）属甲硫氨酸代谢产物，由蛋氨酸去甲基化生成，是一类稳定且具有神经毒性的代谢产物，同型半胱氨酸被认为是监测动脉粥样硬化斑块产生的重要标志物，其主要致病机制是介导氧化应激、血管内皮受损从而引发动脉粥样硬化，进而诱导缺血性脑卒中的发生。许宏侠等探讨血同型半胱氨酸与在缺血性脑卒中患者中发病及预后相关性，认为Hcy是脑梗死的独立致病因素，且伴随Hcy浓度的增加，动脉粥样硬化进展加快，血管内膜变厚，并在一定程度损伤血管内皮细胞以及血管壁结构，影响脂质代谢，促进血管动脉粥样硬化斑块的形成，引起心脑血管疾病发生。黄立武、杨泳等研究缺血性卒中中医常见证型与同型半胱氨酸指标变化发现，痰瘀阻络型、气虚血瘀型患者的Hcy水平偏高，考虑因中老年基础疾病较多，且病程长，脾肾衰败，易引发血瘀阻络等病理改变，因此将同型半胱氨酸作为运用活血通瘀中药治疗缺血性卒中有效性评价指标具有一定临床价值。

（二）凝血四项

缺血性卒中患者机体常处于血液高凝状态。临床常用凝血功能检测指标包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）等，可以通过反应缺血性卒中患者的内、外源性凝血活性，判断病情发展严重程度。前期研究认为，APTT、PT、TT、FIB是反应机体凝血功能的重要参考指标，缺血性卒中发生后，APTT、PT、TT时间会缩短，FIB水平会异常升高，其中PT水平缩短提示机体呈高凝状态，血小板活性增高；APTT水平缩短提示血管动脉粥样硬化，病情加剧风险增加；TT水平减小提示高纤维蛋白血症，易引发中枢神经功能障碍。另有研究证实FIB水平增高表示血小板聚集、血液黏度增加，加快斑块形成，是缺血性卒中发病的重要危险因素。肖海凌等研究证明凝血功能可以为缺血性中风血瘀证患者的发病转归提供客观化依据，其中以APTT为基本。因此，将凝血四项作为本临床试验药物疗效评价的客观指标具有一定临床意义。

五、灯盏花素滴丸临床疗效与安全性分中心试验分析

本研究是山东中医药大学第二附属医院分中心开展的灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中（中风中经络）恢复期（瘀血阻络证）的临床疗效观察研究，所有52例受试病例均来源于2022年10月～2023年10月期间在山东中医药大学第二附属医院康复医学科病房及门诊就诊的缺血性卒中患者。

（一）目的

观察投注 药业有限公司自主研制生产的灯盏花素滴丸对缺血性卒中（中风中经络）恢复期（瘀血阻络证）患者相关量表及血清学指标的影响，分析其临床有效性和安全性。

（二）方法

将符合西医脑梗死诊断标准、中医中风中经络诊断标准且辨证为瘀血阻络证的52例患者按照1：1的分配比例随机分为灯盏花素滴丸治疗组与银杏叶片对照组。两组均给予基础治疗，包括常规药物治疗及康复治疗，治疗组口服灯盏花素滴丸和银杏叶片模拟剂，对照组口服银杏叶片和灯盏花素滴丸模拟剂，疗程12周。记录治疗前及治疗12周后的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS评分）、中医证候（瘀血阻络证）量化评分、简化Fugl-Meyer（FMA）评分、日常生活活动能力量表（ADL评分）、血Hcy及凝血四项水平。运用统计学软件，对治疗前后两组组内及组间数据进行统计分析，综合评价药物疗效。同时记录两组在治疗过程中不良反应以及血常规、尿常规、凝血四项、肝肾功能、血葡萄糖、12导联心电图等指标作为安全性评估标准。

（三）结果

1、基线资料比较

两组患者性别、年龄，治疗前NIHSS评分、中医证候评分、ADL评分、FMA评分、血Hcy水平以及凝血四项水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2、临床疗效比较

（1）量表评分比较

①NIHSS评分比较

给药前，治疗组与对照组患者的NIHSS评分差异无统计学意义（P＝0.945＞0.05）。

给药治疗后，治疗组与对照组患者的NIHSS评分差异有统计学意义（P＝0.022＜0.05），表明灯盏花素滴丸改善患者临床神经系统功能缺损症状的作用优于银杏叶片。

②中医证候量化评分比较

给药前，治疗组与对照组患者的中医证候评分差异无统计学意义（P＝0.217＞0.05）。

给药治疗后，治疗组与对照组患者的中医证候评分差异有统计学意义（P＝0.002＜0.05），表明灯盏花素滴丸改善患者瘀血阻络证证候的作用优于银杏叶片。

③ADL评分比较

给药前，治疗组与对照组患者的ADL评分差异无统计学意义（P＝0.429＞0.05）。

给药治疗前，治疗组与对照组患者的ADL评分差异有统计学意义（P＝0.006＜0.05），表明灯盏花素滴丸改善患者日常生活活动能力的作用优于银杏叶片。

④FMA评分比较

FMA评分包括总评分、上肢评分、下肢评分、屈肌协同运动评分和伸肌协同运动评分。

给药前，治疗组与对照组患者的FMA评分差异无统计学意义（P＞0.05）。

给药治疗后，治疗组与对照组患者的FMA评分差异有统计学意义（P＜0.05），表明灯盏花素滴丸改善患者肢体运动和协同运动功能的作用优于银杏叶片，与灯盏花素滴能够较好地改善患者日常生活活动能力、增强康复积极性有关。

以上四项评分比较结果提示，治疗后两组NIHSS评分、中医证候评分均较治疗前降低，FMA评分、ADL评分均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后组间比较，治疗组NIHSS评分、中医证候评分、FMA评分、ADL评分较基线变化相比对照组更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05），表明灯盏花素滴丸治疗组改善患者神经功能缺损症状、中医证候、肢体运功功能及日常生活活动能力方面均优于银杏叶片对照组。

（2）血清学指标比较

①血Hcy水平比较

给药前，治疗组与对照组患者的血Hcy水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

给药治疗后，治疗组与对照组患者的血Hcy水平差异有统计学意义（P＝0.009＜0.01），表明灯盏花素滴丸改善患者血Hcy水平的作用优于银杏叶片。

②凝血四项水平比较

凝血四项包括PT、APTT、TT、FIB。

给药前，治疗组与对照组患者的凝血四项水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

给药治疗后，治疗组与对照组患者的凝血四项水平差异有统计学意义（P＜0.05），表明灯盏花素滴丸改善瘀血阻络证患者凝血功能的作用优于银杏叶片。

综上，给药治疗12周，治疗组与对照组两组患者血Hcy、FIB水平均较治疗前降低，APTT、PT、TT水平较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；给药治疗后组间比较，治疗组血Hcy及凝血四项水平较基线水平变化明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明灯盏花素滴丸在调节Hcy水平及凝血功能方面均优于银杏叶片。

（3）临床总有效率比较

①对神经系统功能缺损的临床总有效率比较

灯盏花素滴丸治疗组临床神经系统功能缺损疗效总有效率为92.3%，银杏叶片对照组神经系统功能性缺损总有效率为77%，差异有统计学意义（P＜0.05），表明灯盏花素滴丸改善缺血性卒中恢复期（瘀血阻络证）患者神经系统功能缺损的临床疗效优于银杏叶片。

②对中医证候改善的临床总有效率比较

灯盏花素滴丸治疗组中医证候疗效总有效率为84.6%，银杏叶片对照组中医证候总有效率为69.2%，治疗组亦优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明灯盏花素滴丸改善缺血性卒中恢复期（瘀血阻络证）患者中医证候的临床疗效优于银杏叶片。

3、安全性比较

给药治疗前后，灯盏花素滴丸治疗组和银杏叶片对照组均未发生与药物相关不良反应，生命体征及血常规、凝血四项、尿常规、肝功、肾功、血糖及12导联心电图等实验室检查安全性指标均未见与用药相关的异常数据。灯盏花素滴丸治疗组用药过程中，各患者均未出现明显不良反应及特殊不适，表明灯盏花素滴丸干预缺血性卒中（中风中经络）恢复期（瘀血阻络证）患者具备良好的安全性。

（四）结论

灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中（中风中经络）恢复期（瘀血阻络证）可以改善中医证候积分，降低患者神经功能缺损程度，提高日常生活活动能力，恢复肢体运动功能，改善屈肌以及伸肌协同运动模式，并能够调节患者血Hcy水平及凝血功能，具有较好的临床疗效和安全性。

本研究运用灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中（中风中经络）恢复期（瘀血阻络证）患者，观察患者NIHSS评分、Fugl-Meyer评分、ADL评分、中医证候量化评分、血Hcy水平以及凝血功能等指标，评价其疗效，得出以下结论：

1、灯盏花素滴丸神经功能缺损临床疗效总有效率为92.3%，中医证候疗效总有效率为84.6%；银杏叶片神经功能缺损临床疗效总有效率为77%，中医证候疗效总有效率为69.2%，灯盏花素滴丸疗效确切。

2、灯盏花素滴丸能有效改善患者神经功能缺损症状、日常生活活动能力以及中医证候，提高肢体运动功能，改善屈肌以及伸肌协同运动模式，提高患者治疗的积极性和依从性。

3、灯盏花素滴丸能显著调节缺血性卒中恢复期患者的血Hcy水平及凝血功能。

4、治疗组患者临床试验期间未出现任何不良反应，表明灯盏花素滴丸具有较好的安全性。

 

文献资料

1、王磊，灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中（中风中经络）恢复期（瘀血阻络证）的临床疗效观察，山东中医药大学中医内科学硕士专业学位论文，2024年6月

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